Estados Unidos podría aprobar su segundo fármaco contra el Alzheimer este año

(CNN) – La aprobación total este mes del fármaco contra el Alzheimer Leqembi marcó un cambio histórico en el tratamiento de la enfermedad: por primera vez, los médicos pueden recetar un medicamento que se ha demostrado que ralentiza la pérdida de la memoria y la capacidad para realizar las tareas diarias que provoca el alzhéimer.

Un segundo fármaco puede unirse a Leqembi, conocido como lecanemab antes de que obtuviera su nombre de marca, en el mercado a finales de año: el donanemab de Eli Lilly.

Se mostró en mayo y los resultados completos de los ensayos clínicos de Fase 3 se publicaron en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer el lunes para retrasar la progresión de la enfermedad. Lilly dijo en un comunicado de prensa que había completado la presentación del fármaco a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., y espera una acción regulatoria para fin de año.

Se estima que más de 6 millones de estadounidenses tienen la enfermedad de Alzheimer, y se estima que alrededor de 1 millón se encuentra en las primeras etapas sintomáticas en las que estos medicamentos han demostrado ser beneficiosos. Pero a pesar de que los medicamentos son los primeros en frenar la progresión aparentemente inexorable del Alzheimer, los expertos cuestionaron el grado de su beneficio en una serie de editoriales publicados el lunes en el Journal of the American Medical Association, junto con los datos de donanemab.

Tanto Leqembi como donanemab funcionan eliminando las acumulaciones de una proteína en el cerebro llamada amiloide, un sello distintivo del Alzheimer.

“Donanemab fue muy efectivo para eliminar su objetivo, el amiloide cerebral, pero el efecto clínico fue comparativamente débil”, escribieron en un editorial Jennifer Manly, del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, y Kacie Deters, de la Universidad de California, Los Ángeles.

Los pacientes que tomaron el medicamento en el ensayo de más de 1,700 personas tuvieron una progresión de la enfermedad un 35 por ciento más lenta que los que tomaron placebo durante un año y medio en una medida llamada Escala integrada de calificación de la enfermedad de Alzheimer, o iADRS, mostraron los resultados. Eso equivalía a una pérdida de seis puntos en una escala de 144 puntos para los que tomaban el fármaco, en comparación con una pérdida de nueve puntos para los que tomaban el placebo.

En otro editorial de JAMA, los investigadores trataron de poner ese resultado y otros del ensayo en términos de la vida real: para los pacientes que toman donanemab, existe un menor riesgo de pasar de tener un deterioro cognitivo leve, o ser totalmente independientes en las actividades diarias, a un leve demencia, que requiere asistencia con algunas actividades diarias; o de progresar de demencia leve a moderada, que requiere alguna ayuda con el cuidado personal básico.

Lilly evaluó a los pacientes en grupos en función de sus niveles de otra proteína asociada con el Alzheimer, llamada tau, y se observó un 35 % de ralentización de la progresión de la enfermedad en aquellos con niveles bajos a medios, que se cree que se encuentran en etapas menos avanzadas de la enfermedad que aquellos con Niveles más altos. Cuando se incluyeron aquellos con niveles más altos, el beneficio fue del 22 % frente al placebo.

Para los pacientes en la categoría de tau bajo/medio, los investigadores señalaron que el fármaco redujo la disminución en 4,4 meses durante el ensayo de 18 meses en la escala iADRS. En otra escala, conocida como Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, o CDR-SB, desaceleró el declive en 7,5 meses.

“Si bien la desaceleración del declive clínico observado en este ensayo representa un comienzo importante y puede considerarse clínicamente significativo para algunos pacientes, aún se necesita el desarrollo de tratamientos más impactantes y seguros”, escribieron los autores, el Dr. de la Universidad de California en San Francisco. Gil Rabinovici y Renaud La Joie.

Las dudas de los expertos sobre el grado de beneficio no se limitan a donanemab; también se aplica a Leqembi. En la medida CDR-SB de progresión de la enfermedad, donanemab mostró una desaceleración del 36 % en comparación con el placebo en el grupo de tau bajo/medio, y una desaceleración general del 29 %, mientras que Leqembi, vendido por los fabricantes de medicamentos Eisai y Biogen, mostró un beneficio del 27 % . sobre el placebo.

Para el jefe de investigación de Lilly, el Dr. Daniel Skovronsky, los resultados del ensayo de donanemab responden algunas preguntas clave y sugieren formas de lograr mayores beneficios para los pacientes con Alzheimer.

“Una de las preguntas que teníamos era: ¿El efecto crece con el tiempo?” dijo en una entrevista con CNN. “Eso es importante porque la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad crónica que puede durar una década o más”.

Dijo que en cada momento medido por los investigadores, la diferencia entre los pacientes que tomaban donanemab y los que recibían placebo aumentaba.

La compañía también diseñó el ensayo para que los pacientes pudieran dejar de tomar el medicamento si se eliminaba suficiente amiloide de su cerebro; aproximadamente la mitad de los pacientes cambiaron al placebo según esa métrica a los seis o 12 meses, dijo Skovronsky. Incluso para esos pacientes, anotó, “los beneficios continuaron aumentando con el tiempo”.

“Nos encantó ver eso”, dijo Skovronsky. “Una vez que te deshaces de las placas, has cambiado fundamentalmente la trayectoria de la enfermedad de una manera positiva. No necesita seguir tomando terapia para obtener esos beneficios”.

Otra pregunta que el ensayo trató de responder, dijo Skovronsky, fue si hubo un mayor beneficio para las personas en etapas más tempranas del curso de la enfermedad. Ha sido una hipótesis que el tratamiento temprano de la enfermedad de Alzheimer con medicamentos para eliminar el amiloide daría mejores resultados; Skovronsky dijo que el ensayo de donanemab lo confirmó.

“Podríamos observar a las personas que tenían un deterioro cognitivo leve, MCI, que es la etapa más temprana, versus un Alzheimer leve versus un Alzheimer moderado”, explicó Skovronsky. “Y el fármaco funcionó en los tres grupos, pero el efecto fue más fuerte en los primeros, en los pacientes con deterioro cognitivo leve”.

Observaron un efecto similar cuando se separó a los pacientes por edad: los menores de 75 años, en el grupo de tau baja/media, tenían una mayor ralentización de la enfermedad que los de 75 años o más: 48 % en la escala iADRS para los pacientes más jóvenes en comparación con 25 % para los pacientes más jóvenes. Los mayores.

Lilly está realizando un ensayo en pacientes que aún no tienen síntomas de la enfermedad de Alzheimer para ver si los resultados son más sólidos, y Skovronsky dijo que estos resultados les dan más confianza en que el estudio tendrá éxito.

“Si este ensayo pudo retrasar la progresión de la enfermedad en un 40 o 50 % en las primeras etapas de la enfermedad, ahora avanzamos aún más en nuestro estudio de prevención y tal vez podamos detenerlo por completo”, dijo Skovronsky. “Así que estamos muy entusiasmados con eso”.

Leqembi también está en un estudio de prevención en personas con alto riesgo de Alzheimer.

Para el uso actual de los medicamentos, en personas con etapas tempranas de la enfermedad, los editoriales enfatizaron la necesidad de continuar el estudio por períodos más largos, lo que las empresas seguirán haciendo. También señalaron que lo bien que funcionan no es la única preocupación.

“Es probable que los pacientes, los médicos o los pagadores no cuestionen los modestos beneficios si los anticuerpos amiloides fueran de bajo riesgo, económicos y fáciles de administrar”, escribió el Dr. Eric Widera de UCSF, la Dra. Sharon Brangman de SUNY Upstate Medical University y la Universidad de Dr. Nathaniel Chin de Wisconsin. “Sin embargo, no son ninguno de estos”.

Los medicamentos se administran por infusión intravenosa: Leqembi, cada dos semanas, y donanemab, cada cuatro.

Las mayores preocupaciones de seguridad son la hinchazón o las hemorragias en el cerebro que generalmente se observan en la resonancia magnética, conocidas como anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide o ARIA. Donanemab tuvo una tasa de ARIA de cualquier tipo del 37 %, en comparación con el 15 % de los pacientes con placebo. Si bien Lilly dijo que la mayoría de los casos fueron de leves a moderados, algunos fueron graves y hubo tres muertes de pacientes en el grupo de donanemab y uno en el grupo de placebo, considerados relacionados con el tratamiento.

En el ensayo de fase 3 de Leqembi, el 22 % de los pacientes experimentó ARIA de cualquier tipo, en comparación con el 10 % con placebo. También se han informado algunas muertes de pacientes en estudios de extensión de Leqembi.

Los pacientes también pueden experimentar reacciones a la infusión.

Y los medicamentos no son baratos: Leqembi cuesta 26.500 dólares al año antes del seguro. Su aprobación completa por parte de la FDA desbloqueó una cobertura de Medicare más amplia, pero los investigadores señalaron en los editoriales del lunes que algunos pacientes aún podrían estar en apuros por los grandes costos de desembolso por partes del tratamiento o las pruebas complementarias que el seguro no cubre. Lilly no ha revelado cuál será el precio de donanemab una vez que se apruebe, ya que los fabricantes de medicamentos generalmente no comentan sobre los precios antes de la aprobación.

El hecho de que donanemab esté diseñado para suspenderse una vez que los pacientes alcanzan un cierto nivel de eliminación de amiloide lo diferencia de Leqembi. El Dr. Lawrence Honig, profesor de neurología en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia que aún no había visto los resultados completos de donanemab, argumentó que es científica y médicamente “poco realista pensar que el proceso de Alzheimer se detendrá con seis a 18 meses de tratamiento con anticuerpos”.

“El Alzheimer es una enfermedad crónica que implica una acumulación lenta y gradual de formas beta amiloides en el cerebro”, escribió a CNN en un correo electrónico. “No es probable que la eliminación de las placas durante algunos meses impida que progrese el proceso de la enfermedad”.

Además, Honig, quien dijo que asesora a empresas como Eisai, Biogen y Lilly y realiza investigaciones clínicas sobre medicamentos para el Alzheimer, dijo que puede ser difícil usar donanemab a largo plazo, porque muchos pacientes desarrollan una respuesta inmunitaria contra él en forma de antidrogas. anticuerpos Esta respuesta inmunitaria también ocurre con Leqembi, dijo Honig, pero señaló que “ocurren de una manera mucho más prominente” con donanemab.

Una limitación del ensayo de donanemab, argumentaron los investigadores en los editoriales, fue que la mayoría de los pacientes eran blancos, alrededor del 90%.

“Las cargas relacionadas con la demencia se sienten de manera desproporcionada dentro de las comunidades históricamente marginadas porque las desigualdades estructurales arraigadas en el racismo, la xenofobia y el sexismo aumentan los factores de riesgo de deterioro cognitivo, aumentan las barreras para el diagnóstico y reducen el acceso a la atención”, escribieron Manly y Deters. “Ha sido desalentador que los ensayos clínicos recientes de anticuerpos monoclonales de eliminación de amiloide no hayan podido cumplir los objetivos de inclusión de grupos minoritarios”.

Lilly dijo que más de una cuarta parte de las personas examinadas para el ensayo eran miembros de grupos minoritarios, pero que menos personas negras o hispanas tenían resultados positivos que confirmaran que tenían las proteínas amiloide y tau requeridas para participar en el estudio. La compañía dijo en un comunicado que se necesitan más estudios para comprender por qué, y prometió que está “comprometida a identificar e implementar soluciones que resulten en una representación diversa, mejoren la equidad en la salud y generen evidencia para respaldar mejores resultados para los pacientes”.

Incluso con las muchas preguntas sobre la magnitud del beneficio de los nuevos medicamentos, su costo, seguridad y complejidad de administración, para algunos pacientes representan una de las cosas más importantes que existen: la esperanza.

“Cuando recibimos nuestro diagnóstico, hay muchas cosas que pasan por nuestra mente, y no se trata solo de cómo esta enfermedad nos afectará a mi familia y a mí, sino que realmente no hay esperanza para nuestro futuro”, dijo Joe Montminy, quien en 59 vive con Alzheimer de inicio más joven. “Y con estos tratamientos, ahora tenemos esperanza, la esperanza de que uno de estos tratamientos pueda ayudarnos”.